隗纯投降之后，汉军收复陇西，天下只有蜀地的公孙述和与匈奴人勾结的卢芳依旧和刘秀相抗衡。
刘秀这些年一直都处在征战之中，很想休兵停战。刘秀在隗嚣死后就向公孙述写信劝他归顺于自己，但是公孙述不愿意投降。
岑彭在津乡大敗田戎后趁胜追击田戎至秭归，俘获田戎妻儿将士数万，田戎带着几十个亲信冲破岑彭的包围圈逃往蜀地投靠公孙述。
岑彭认为攻打蜀地的条件还不成熟，于是留部将带兵驻守江关，夷陵，夷道，他自己则带兵驻守在津乡，守住荆州重要地方防止蜀地的公孙述南下。
来歙带兵攻打陇西进驻略阳，隗嚣带兵把来歙围困在略阳，刘秀得知来歙被困，亲自领吴汉耿弇岑彭等将领到长安援救来歙。
公孙述见机派遣大将田戎任满程汎带领数万兵士东出江关攻打驻守在夷道的汉军。
夷道很快就被蜀兵攻破，不久夷陵又被蜀兵占领。
刘秀得知消息急忙下令让岑彭返回津乡主持南线大局。
岑彭返回津乡的时候，蜀军已经占领了荆门山，虎牙山二处要隘。田戎等人在二山间的长江水道上架设浮桥，斗楼，以攒柱断绝水道，又连山结营防守汉军陆路通道，阻止汉军西进入蜀之路。
岑彭为了打通入蜀之路几次向蜀军发动进攻，但是蜀军凭借地理位置的优势都没有让汉军占到便宜。
岑彭据守在津乡，蜀军也无法突破津乡东进。
汉蜀二军僵持不下，岑彭便在津乡积极备战寻找突破口。
岑彭一边防预蜀军偷袭，一边修治直进楼船，冒突，露桡等各类型的战船数千艘，以图从水路突破蜀军的防线攻破蜀军。
35年，来歙平定陇西。刘秀便让吴汉，刘隆，臧宫，刘歆四将带兵南下增援岑彭。
吴汉众人到达荆州后，在荆州征发各郡兵卒水手六万余人，骑兵五千人驻扎荆州准备一举拿下荆门。
汉军准备妥当后便正式发起攻打公孙述的战争。
可是吴汉和一直镇守在津乡的岑彭在商讨如何进攻蜀地时，意见相左。
二个人都是带兵将才，谁都认同自己的思路方针，难与统一作战方案。
吴汉的性格比较暴躁，和岑彭争辨得脸红脖子粗，二个人谁都不肯听从对方的建议。
岑彭没有办法只能上奏折给洛阳的刘秀，刘秀看了奏折后比较认同岑彭的方案。
于是，刘秀在奏折中说明吴汉一直在河北领军，精通骑兵作战，不精通水路作战。
而岑彭一直都在南线带兵，南方多河道，水路作战比吴汉更有经验。所以他决定由岑彭主持大局，吴汉协助岑彭作战。
吴汉心里虽然不服气，但是皇上的命令他不得不服从。
不久，岑彭就带着汉兵攻打荆门。
岑彭用重金招募懂水性的勇士作为先锋突击队，乘起大风驾船逆流而上，强攻蜀军的横江浮桥。
只是战船被蜀军设置的攒柱所阻，无法前行。
招募来的勇士拼死力战，借着风势往蜀军浮桥丢火炬。
一些火炬没有投到浮桥上掉入河水之中，也有些火炬落到浮桥之上点燃了木板。由于风势太大蜀军无法扑灭浮桥上的火炬，瞬间浮桥上成为火海，桥上作战的蜀兵乱成一团。
岑彭见先锋突击队已经火烧浮桥，立马带着大部队趁势齐进大破蜀军。
此次战役，蜀军掉入河水之中淹死数千人，蜀将任满战死，程汎被捉，只有田戎带着少数士兵逃回江州。
岑彭攻破荆门拿下夷道夷陵，留刘隆镇守南郡，让吴汉留在夷陵整修战舰，自己带着臧宫刘歆等人直驱江关。
岑彭治军严明，不接受百姓馈赠，他对外宣布说：“我带兵攻打蜀地的公孙述是为了让蜀地的老百姓能够过上安稳的生活。”
由于公孙述在蜀地改换货币，让老百姓心生怨愤。
岑彭的军队进驻之后，跟公孙述的行径一比较，蜀地的百姓都拥护岑彭的汉军所作所为。
民心所向汉军，沿途郡县纷纷打开城门请降，汉军很快就抵达江州城下。
岑彭的人把江州围困住，只是江州城中粮草充足，一时又攻克不下江州。
岑彭见一时难与攻克江州，便派人领兵围攻江州，自己则带着主力攻打垫江，随后攻破蜀军的粮食储集地平曲，缴获粮食数十万石。
刘秀给予岑彭自己任命郡守的权力，每攻克下一座城池，都由岑彭任免郡守长吏。
在岑彭带兵在南线作战的时候，进驻陇西的来歙带着陇西的汉军攻下河池，下辨。
不久，来歙被公孙述派人刺杀身亡。
来歙临死之时把军中大权交付给盖延。
来歙死后，公孙述重新调整部署，命令延岑，吕鲔，王元等将领率领蜀军主力进驻广汉，资中，防止岑彭由平曲西攻成都。又派遣侯丹领兵驻守在长江要隘黄石滩。
岑彭见公孙述把主力都部署在东线防预自己，于是他也改变作战方案，让臧宫设置疑兵牵制住延岑。
他自己率领大军退回江州，再由江州溯岷江而上，攻下黄石滩。随后急行军二千余里，一鼓作气拿下武阳。
岑彭的先锋部队进逼到广都，公孙述得知岑彭的军队已经到达成都附近，吓得惊慌失措。
公孙述的人畏惧岑彭的能力，于是又向公孙述献计派人假装投降前往岑彭大营刺杀岑彭。
公孙述派刺客假扮公孙述的亡奴，到岑彭军中投降。
当时岑彭驻军在彭亡，岑彭感觉这个地名跟自己犯冲，心里很不舒服。本来想迁军移营，但是由于天色已晚不利移军只好作罢。
夜晚，诈降的亡奴潜入岑彭休息的军帐之中刺杀了岑彭。
岑彭遇刺后，吴汉接手掌管大军继续跟蜀军作战。
刘秀得知岑彭被刺杀后痛心疾首，为了安抚岑彭的家人，刘秀把邛谷王任贵所献方物悉数都赐给岑彭的家人，赐封岑彭为壮侯。
吴汉身为大司马，一直都带兵在各地征战。
刘秀27年至关中宜阳阻击赤眉军的时候，吴汉也跟随着刘秀一起至宜阳。赤眉军投降后，刘秀班师回朝，吴汉跟随着刘秀回洛阳。
轵西的青犊军活动频繁，时刻扰民。
当时，关东有梁王刘永据守睢阳自称天子，东海的董宪，张步都依附梁王刘永。
攻打刘永的时候，归顺于汉军的苏茂又叛变投靠梁王刘永。
刘秀便命令吴汉耿弇带兵先去轵西平定青犊农民军，盖延领兵攻打刘永。
扫平青犊农民军后，吴汉又率杜茂陈俊讨伐叛变的苏茂。
吴汉围攻广乐的苏茂时作战失利堕马伤到膝盖，只得回营养伤。
作为主帅的吴汉受伤卧床不起，跟随在吴汉身边的将领都很忧虑。
吴汉为了不影响军心，带伤杀牛饱飨士兵，以此激励三军。
看到吴汉带着伤痛陪同作战，汉军士气大振。
吴汉亲选先锋亲自督战，大破苏茂逐走苏茂夺回广乐。
随后他留盖延陈俊留守广乐，自己带兵前往睢阳会同盖延围攻刘永。
刘永兵败被杀后，吴汉回到洛阳。
28年吴汉又带兵至临平，箕山，清河，平原等地剿灭农民军。
鬲县的五姓豪强驱逐鬲县的县令，占据鬲县发动叛乱。
吴汉探明叛乱原由后命令军队不得围攻五姓豪强，他出告示说：“由于鬲县县令失职，致使鬲县的五姓豪强叛乱，现令逮捕鬲县县令以示效尤。”
五姓豪强看到吴汉的告示，便主动打开城门投降。
吴汉平定农民军后回洛阳复命，29年又与耿弇王常带兵前往平原平定富平，获索二支农民起义军。
刘永死后，苏茂周建拥立刘纡为新的梁王，投奔董宪。
不久，随同盖延征讨董宪的庞萌叛变投靠董宪，本来胜利在望的盖延形势急转直下，他立马上书给刘秀告急。
刘秀得知庞萌反叛后大为震怒，立马亲自带人东征与吴汉盖延会师于任城。
刘秀东征大敗庞宠和苏茂，二个人逃到董宪处。
董宪带着主力部队在新阳阻击汉军，被吴汉击敗。
董宪和刘纡庞萌苏茂固守昌虑，刘秀亲率吴汉盖延等人围攻昌虑，只三天就攻破昌虑。
董宪刘纡庞萌带着残部退到郯城，苏茂则投奔张步。
刘秀班师回朝，留大司马吴汉继续带众将围攻郯城。
不久，郯城被吴汉攻破，刘纡被部下所杀，董宪和庞萌带兵撤往朐城。
吴汉带兵追击到朐城，耿弇带兵攻击张步，张步看到大势已去便斩杀了苏茂投降于汉军。
30年，董宪庞萌城中粮尽逃出朐城想夺取赣榆，被陈俊阻击打败。
吴汉得知董宪庞宠已经离开朐城，立马带兵攻打朐城守兵，攻破朐城捉拿到董宪的家属。
董宪得知家眷被俘虏，只得主动向汉军投降，随后被杀。
32年吴汉随刘秀西征陇右，迫降陇右十六县，收复陇西军民十余万。
隗嚣逃奔到西城，刘秀命吴汉与岑彭等围困西城，耿弇与盖延等围困上邽。
不久之后，颖川等地发生叛乱，刘秀班师回洛阳，留吴汉耿弇盖延等将领继续围困二城。
刘秀回洛阳时提醒吴汉，让吴汉遣散围城军中的州郡兵，以便节省粮草，避免因为粮草不足问题导致大军士气受损。
吴汉没有听从刘秀的建议，结果导致军中粮草不足，军心动乱逃走的士兵越来越多。
隗嚣被公孙述的援兵相助之下逃出包围圈，吴汉等人因为粮草不足只能丢弃烧毁辎重撤回长安。
耿弇盖延看到吴汉撤回长安，也跟着一起撤退。结果归顺于汉军的安定，北地，天水，陇西纷纷反水重新归顺于隗嚣。
33年，一直都盘据在五元的卢芳在匈奴人帮助下又大举进犯边垂。
刘秀便命令吴汉王霸王常朱祐侯进率五万士兵北上征讨卢芳。
吴汉等将领与卢芳的将领贾览，闵堪战于高柳。由于天突然下大雨，再加上匈奴单于派遣突骑帮助卢芳的人对抗汉军，吴汉众人落敗。
吴汉命王常四将带兵分别驻守在常山，涿郡，渔阳，上谷，防止卢芳的人南下，他自己退回到洛阳。
34年，吴汉再次领四将攻打高柳，一举拿下高柳。
匈奴左南将军带骑兵支援卢芳的人，吴汉命令王霸的部队作为先锋与匈奴兵交战于平城，大敗匈奴精骑。
吴汉领兵趁胜追击，一直把匈奴兵追击到塞外，杀敌数百人。
卢芳的人躲避到匈奴，不敢再侵犯边垂百姓。
此次吴汉随同岑彭与公孙述作战，由于吴汉与岑彭意见不一。经刘秀决议之后，岑彭为主帅，吴汉被岑彭安排当预备队员协助岑彭。
公孙述派人刺杀岑彭，军中不能没有主帅。刘秀立马命令吴汉接手岑彭，担当攻蜀的主帅。
如今刘秀身边可以独挡一面的将领已经不多了，冯异病死了，来歙岑彭都被刺杀身亡。
邓禹西征失败后就没有再带兵出征，唯今也只有吴汉能够独挡一面。
吴汉接替岑彭成为伐蜀的统帅后，立马带着三万人溯江而上，于次年正月在岷江鱼涪津和蜀将魏党，公孙永交战，大敗蜀军。随后又带兵进攻武阳，把武阳团团围困住。
蜀将吏兴得知武阳告急，忙带五千士兵前来支援，结果中了吴汉的埋伏，全军覆没。
吴汉趁胜追击，攻下广都。拿下广都后，吴汉又派轻骑进到成都郊区。
蜀军虽然一连失败，但是成都是公孙述的老本营。有道是廋死的骆驼比马壮，公孙述一路损兵折将，但是在成都他还是有十多万士兵。
刘秀收到吴汉的捷报后写信给吴汉，让他暂时休兵驻守在广都，等待时机再攻打成都。
吴汉接连打了胜仗有点飘飘然，他不顾刘秀的告诫，带着二万士兵在成都城外十余里的江北岸扎营，又下令让他的副将刘尚带着一万来人驻守在江南岸。
二军虽然相隔只有二十余里，但是中间隔着一条河。
刘秀收到吴汉的信后立马就发现问题，他知道吴汉打了胜仗轻敌，立马就派人送信给吴汉让他带兵撤回广都。
可惜刘秀的召书还没有送到吴汉手里，公孙述的人就和吴汉交战在一起。
公孙述派谢丰袁吉率十余万人围攻吴汉，又派人领兵一万余人在江南岸牵制住刘尚，让他无法脱身派人去救援吴汉。
吴汉带兵和公孙述的人激战了一天，寡不敌众战败退回军营。
谢丰袁吉立马带兵把吴汉的军营包围住，把吴汉的人困在军营之中。
吴汉见自己被公孙述的人包围住，他一边激励身边的将士，一边寻思着怎么逃离出包围圈？
吴汉虽然没有读过书，但是他天生的将才。
如今已经被包围住，蜀军打了胜仗士气正旺。
吴汉干脆闭营不出，让士兵们呆在军营之中养足精神。
三天后，吴汉趁夜晚之机在军营之中让士兵到处高举旗帜拿着火把活动，给敌人造成军营之中有许多人在活动的假像。
然后悄悄地通过浮桥把兵撤回南岸与刘尚的人汇合在一起。
谢丰袁吉以为吴汉的人还在北岸军营之中闭营不出，于是留下部分兵马围困吴汉北岸的军营，自己带着兵马去南岸攻打刘尚。
吴汉带着士兵在南岸与谢丰袁吉激战，最后斩杀了谢丰袁吉，大敗蜀军。
打败谢丰袁吉后，吴汉留刘尚在南岸阻击蜀军，自己带兵撤回广都。
吴汉撤回广都后便以广都为据点跟公孙述的展开战争，经历了八次激战都大敗蜀军。
汉军趁胜追击进军到成都郭城。
刘秀派臧宫率领一只军队前往蜀地支援吴汉，和延岑交战，大敗延岑。后来又和公孙恢交战，杀死了公孙恢。
臧宫一路高歌猛进，攻下棉竹，涪城，繁县，郫县四城，由北面逼进成都。
臧宫和吴汉对成都形成合围之势，公孙述已经成了热锅上的蚂蚁。
此时，刘秀依然想说服公孙述，让他休兵投降于自己。
刘秀派人送信给公孙述说：“如今你已经注定要失败，如果你愿意归顺于我，我既往不咎。“
可是公孙述不肯向刘秀低头，他依旧想作困兽之斗。
他散尽钱财用重金招募五百敢死士兵，想死中求胜。
延岑在成都市桥树立旗帜，擂鼓向吴汉挑战。暗中却派敢死士兵绕到吴汉后侧发起突袭。
吴汉的人一时被攻击得措手不及，大敗。吴汉在混战之中坠落马下落入水中，好在他在水里紧紧拉住马的尾巴才脱身上岸。
吴汉逃回军营，觉得这次是他行军生涯中最狼狈的一次，发誓要报这次被偷袭的仇。
吴汉带兵继续围困成都，他带着士兵故意在公孙述面前示弱，假装不敌引诱公孙述出战。
公孙述信以为真，带着数万蜀军出城迎战，又让延岑带人在城北和臧宫交战。
吴汉自己带着少数士兵迎战公孙述，待战到正午，蜀军士兵疲惫饥饿的时候。吴汉安排的高午，唐邯带领精兵突然加入战斗，直接冲杀进蜀军营地。
蜀军突然看到几万士兵冲杀过来，顿时方寸大乱。
公孙述在冲杀之中被刺伤落入马下，他身边的部下急忙赶上去冲杀救回公孙述。
公孙述虽然被救回成都，但是因为身受重伤夜晚就去世。
延岑看到大势已去，次日便主动向汉军投降。
36年十一月，吴汉带兵进驻成都。
吴汉在此次攻打成都的时候差点就被淹死，心里对公孙述延岑充满怨愤。
他进驻成都后立马诛杀了公孙述和延岑所有族人，又纵容士兵在成都烧杀虏掠，屠杀吏民，焚毁宫室。
刘秀听说了吴汉在成都的所作所为，严辞遣责吴汉。但是此次吴汉扫平蜀地的公孙述有功，所以刘秀并没有处罚吴汉。
37年，吴汉率大军顺江而下，凯旋回京。
如今的天下基本上统一归顺于刘秀，所以刘秀便有了偃干戈，修文德的想法。
邓禹是刘秀的故交，他深知刘秀的意图。在上朝进见刘秀的时候，主动站出来说：“如今天下都归顺于皇上，臣觉得将军印绥放在臣身边已无用处，理应交还给皇上。”
刘秀看了看满朝文武，然后说：“天下安定是朕的福气，既然爱卿主动辞去将军职务，那朕就暂时收回印绥。至于爵位是爱卿应得的，朕不能忘恩负义收回爱卿的爵位。“
耿弇是刘秀的心腹爱将，刘秀的想法他自然心知肚明。于是他也站出来主动辞去将军职务，上交将军印绥。
其他将领看到后都纷纷把自己的印绥上交给刘秀，保留住自己的封号。
大司马吴汉站出来说：“陛下，臣是个粗人，除了带兵打仗，臣也不会做什么？臣还是想继续做个带兵的将军，替陛下排忧解难。”
刘秀听到后并没有指责他，笑说：“虽然现在天下太平，但是朝中不能没有带兵打仗的将帅。爱卿是个帅才，以后朝中需要带兵出征的人，就劳烦爱卿你了。”